康弘藥業(yè)：創(chuàng )新源于基因 明星單品輸出中國治療方案

    “廠(chǎng)子要活下來(lái)，一定要生產(chǎn)獨家產(chǎn)品、創(chuàng )新產(chǎn)品”，恢復高考后，第一批醫科大學(xué)學(xué)生、當過(guò)藥劑師、辦過(guò)藥廠(chǎng)，康弘藥業(yè)的創(chuàng )始人柯尊洪最質(zhì)樸的話(huà)語(yǔ)道出了公司創(chuàng )新基因之所在?？岛胨帢I(yè)不僅選擇了走“創(chuàng )新”這條獨木橋，而且從創(chuàng )立至今25年初心不改，一步步蛻變?yōu)槲覈t藥創(chuàng )新企業(yè)代表。

    一個(gè)新藥，十年時(shí)間，十億投入。十年打磨，康柏西普（商品名：朗沐）猶如一把利劍，一出世便成為國內眼科領(lǐng)域的一張名片，打破國際壟斷，摘得國家榮耀。“將朗沐做透”也成為康弘藥業(yè)近期的重任。

    劍指國際市場(chǎng)，康弘藥業(yè)有著(zhù)自己的“雄心壯志”——從根本上改變患者個(gè)人體能和社會(huì )醫療效能。目前已經(jīng)啟動(dòng)了康柏西普在全球30多個(gè)國家的300多家研究中心的全球多中心Ⅲ期臨床研究，越來(lái)越多的國際性人才聚集在康弘藥業(yè)。不久之后，康弘藥業(yè)將向國際眼病患者提供來(lái)自中國的治療方案。

    近日，證券時(shí)報高質(zhì)量采訪(fǎng)團走進(jìn)康弘藥業(yè)，證券時(shí)報社副總編輯王冰洋與康弘藥業(yè)董事長(cháng)柯尊洪、以及常務(wù)副總裁柯瀟面對面，暢談創(chuàng )業(yè)歷程，共話(huà)藥企創(chuàng )新之路。

    十年打造創(chuàng )新名片

    當過(guò)藥劑師、辦過(guò)藥廠(chǎng)，一手打造國內創(chuàng )新藥的標桿上市公司，柯尊洪提起25年來(lái)的創(chuàng )業(yè)歷程講到，最開(kāi)心的時(shí)刻是康柏西普被國家食品藥品管理局批準上市的時(shí)候，以及被FDA批準，跳過(guò)一二期臨床直接在全球開(kāi)展多中心三期臨床的時(shí)候，“那是令人激動(dòng)難忘的時(shí)刻。”

    2014年，中國首個(gè)獲得世界衛生組織國際通用名并擁有完全自主知識產(chǎn)權的生物新藥康柏西普走向市場(chǎng)。如今，康柏西普已經(jīng)不僅是康弘藥業(yè)的名片和主要收入來(lái)源之一，更是國內創(chuàng )新的一張名片。在建國70周年，央視推出的國內各行業(yè)具有代表性的創(chuàng )新成果紀錄片中，康柏西普和太湖之光、神舟7號、中國天眼FAST等同列，作為改善民生工程的健康科技代表，予以重點(diǎn)展示。2018年底，康柏西普項目還與“復興號”動(dòng)車(chē)組、新一代核潛艇研制等國之重器一道，摘得“中國工業(yè)大獎”。

    “康柏西普并非一個(gè)簡(jiǎn)單的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，”康弘藥業(yè)常務(wù)副總裁同時(shí)也是康弘藥業(yè)第二代管理者的柯瀟稱(chēng)：“康柏西普的上市，在國內市場(chǎng)打破了國際產(chǎn)品的壟斷，并且促進(jìn)了整個(gè)中國眼科學(xué)的發(fā)展。”康柏西普屬于重組人血管內皮生成因子受體和抗體融合蛋白注射液，主要針對四種病癥的眼底疾?。耗挲g相關(guān)性黃斑變性（wAMD）、病理性近視脈絡(luò )膜新生血管引起的視力損傷（pmCNV）、糖尿病性黃斑水腫（DME）和視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）?？伦鸷榻榻B，前三個(gè)病癥已經(jīng)相繼完成了國內的臨床試驗，并分別在2013年、2017年和2019年拿到了生產(chǎn)批件。第四個(gè)適應癥目前也進(jìn)入到臨床三期試驗階段。

    wAMD是三大致盲疾病之一，50歲以上人群患病率達15.5%，如果得不到有效治療，兩年內患者就有可能致盲?？岛胨帢I(yè)總裁郝曉鋒稱(chēng)，康柏西普具有非常重要的醫學(xué)意義。2006年以前全球患者均無(wú)藥可醫，中國是2011年才開(kāi)始引進(jìn)相關(guān)進(jìn)口藥，但當時(shí)的進(jìn)口藥（雷珠單抗）是很貴的，每一支是9800元，而且需要每月注射一次。而康柏西普上市后的售價(jià)為6800元/支，而且用量為前三個(gè)月每月1支，之后三個(gè)月1支。為患者帶來(lái)了價(jià)格更低、療效更好的治療方案，每年可為患者節約7萬(wàn)多元?？蛋匚髌?013年年底上市，2014年二季度開(kāi)始正式投放市場(chǎng)，之后銷(xiāo)量便快速增長(cháng)，并成為康弘藥業(yè)的主要收入來(lái)源之一。2018年，朗沐實(shí)現銷(xiāo)售收入8.82億元，同比增長(cháng)42.79%，占整體收入比例從上年同期22.17%提升至30.24%，成為康弘藥業(yè)收入第二大業(yè)務(wù)，毛利率94.7%。根據東方證券預測顯示，如果朗沐全部適應證獲批，該產(chǎn)品單就國內市場(chǎng)銷(xiāo)售額峰值就能夠達到76億元。

    “2016年時(shí)競品宣布降價(jià)”郝曉鋒提到?？蛋匚髌盏某霈F，打破了國外的技術(shù)壁壘和市場(chǎng)壟斷格局，迫使外資競爭對手在專(zhuān)利保護期內主動(dòng)大幅降價(jià)，這在中國醫藥史上尚屬首次。2017年，康柏西普進(jìn)入國家醫保目錄，隨后，作為唯一的眼科抗VEGF藥物入選基藥目錄，具有優(yōu)先配備優(yōu)先使用權，意味著(zhù)百姓們可以獲得更多權益，極大地減輕了患者的醫療負擔。

    “康柏西普的項目是2004年立項，那時(shí)我還在大學(xué)，康柏西普在國內一路從研發(fā)、臨床、獲批上市，等到康柏西普在海外上市，那時(shí)我大約40歲左右，已經(jīng)人到中年了。”柯瀟如是感嘆。25年走來(lái)，低調、穩健的康弘藥業(yè)蛻變的背后，是與生俱來(lái)的創(chuàng )新基因，以及不急不躁的堅持。

    得于市場(chǎng)源于基因

    一個(gè)新藥，十年時(shí)間，十億投入，明星藥品的打造并非易事，堅持創(chuàng )新的道路更是難上加難。

    “一個(gè)企業(yè)的性質(zhì)和未來(lái)，都和他初創(chuàng )時(shí)所立下的宗旨息息相關(guān)。”用郝曉鋒的這句話(huà)追溯康弘藥業(yè)的創(chuàng )新基因最為恰當。據了解，柯尊洪是恢復高考后第一批華西醫科大學(xué)學(xué)生，在1994年創(chuàng )業(yè)前其曾就職于華西醫院藥劑科，并且牽頭在海南辦藥廠(chǎng)。

    早年對市場(chǎng)與技術(shù)的雙重磨礪被柯尊洪視為康弘藥業(yè)創(chuàng )新的原動(dòng)力，“廠(chǎng)子要活下來(lái)一定要生產(chǎn)獨家產(chǎn)品、創(chuàng )新產(chǎn)品。”在方向上，康弘選定了兩個(gè)重要領(lǐng)域：眼科與腦科，“一定要知道臨床需要什么。說(shuō)白一點(diǎn)，就是臨床上哪些病種需要新藥，哪些病的治療領(lǐng)域還沒(méi)有得到滿(mǎn)足。”

    對于中國這個(gè)以仿制藥為主的市場(chǎng)，選擇創(chuàng )新就意味著(zhù)選擇了冒險?？聻t回憶道：當康弘選擇做生物創(chuàng )新藥的時(shí)候，很多人選擇了退出。上世紀90年代，康弘的股東有上百個(gè)；2015年上市時(shí)，康弘的股東數只有幾十個(gè)。“在創(chuàng )新藥的路上，很多人看到的只是第7個(gè)燒餅，而忽略了失敗的前6個(gè)燒餅。”郝曉鋒說(shuō)。據介紹，1997年，康弘藥業(yè)就上馬了第一個(gè)自主研發(fā)的國家Ⅰ類(lèi)新藥項目——溴泰君注射液，并在第二年開(kāi)始臨床研究。不過(guò)在當時(shí)，無(wú)論是立項還是臨床研究，康弘均沒(méi)有經(jīng)驗，該項目也未能成功。“康弘到現在失敗的品種已經(jīng)有十幾個(gè)了吧”，柯尊洪毫不避諱地說(shuō)道。

    柯瀟介紹：“從上世紀90年代開(kāi)始，康弘藥業(yè)的研發(fā)投入就已占銷(xiāo)售收入比的6%左右。隨著(zhù)康柏西普國際多中心臨床試驗的展開(kāi)，我們的研發(fā)費用占比，2017年、2018年都是在12%以上，隨著(zhù)實(shí)驗的進(jìn)一步開(kāi)展，這個(gè)比例會(huì )越來(lái)越大。除了技術(shù)之外，我們也非常重視知識產(chǎn)權的保護以及知識產(chǎn)權的構建。目前康弘申請和授權的專(zhuān)利有300多件，280多件是發(fā)明專(zhuān)利，海外發(fā)明專(zhuān)利100多件。”

    經(jīng)過(guò)20多年的堅持創(chuàng )新，康弘藥業(yè)脫穎而出，成為國內具有代表性的創(chuàng )新型企業(yè)?？岛胨帢I(yè)目前主要上市產(chǎn)品有包括康柏西普在內的12個(gè)藥品和1個(gè)醫療器械，主要涉及眼科、腦科、消化科、呼吸科、高血壓、糖尿病等六大類(lèi)?，F上市的12個(gè)藥品中有11個(gè)品種是獨家、12個(gè)品種進(jìn)入國家醫保目錄、7個(gè)品種進(jìn)入國家基本藥物目錄?？岛胨帢I(yè)成為一家致力于生物制品、中成藥及化學(xué)藥的研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售及售后服務(wù)的醫藥集團。

    除了朗沐新增適應癥的研發(fā)之外，目前，康弘在研產(chǎn)品線(xiàn)中有11個(gè)在研產(chǎn)品，其中4個(gè)生物藥、6個(gè)化藥、1個(gè)中成藥。生物藥方面，則有3個(gè)Ⅰ類(lèi)新藥，圍繞VEGF靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的KH903和KH906滴眼液頗受市場(chǎng)關(guān)注，其中KH903是適應癥為結直腸癌等實(shí)體瘤的生物藥，處于臨床Ⅱ期，KH906滴眼液適應癥為眼表新生血管病變的生物藥，目前處于臨床Ⅰ期，另外一個(gè)Ⅰ類(lèi)生物藥為KH901，適應癥為治療性腫瘤疫苗，目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床。

    對于未來(lái)，康弘藥業(yè)第二代管理者柯瀟表示，“對于康弘來(lái)說(shuō)，我們需要在三個(gè)點(diǎn)上進(jìn)行突破：第一是加快創(chuàng )新產(chǎn)品的推出速度；第二是加大國際化的力度；第三是改變企業(yè)內部生態(tài)環(huán)境。”

    進(jìn)軍另外90%市場(chǎng)

    “朗沐上市之后，康弘就已經(jīng)將進(jìn)軍國際市場(chǎng)作為公司的重大戰略，整個(gè)戰略落地算得上一場(chǎng)精心布局。”柯瀟介紹說(shuō)。

    2016年10月，朗沐獲得美國FDA批準，跳過(guò)Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗直接進(jìn)入Ⅲ期，這一消息讓柯尊洪異常激動(dòng)，也讓康弘藥業(yè)的全球化布局正式啟動(dòng)?？聻t介紹：“在藥品行業(yè)，國際市場(chǎng)是非常大的，就宏觀(guān)來(lái)講，整個(gè)中國的醫藥市場(chǎng)可能只占全世界的5%到10%，也就是說(shuō)境外有90%的市場(chǎng)。在我們眼底抗新生血管這個(gè)領(lǐng)域，整個(gè)海外的市場(chǎng)，目前大概是100億美元的規模，而且還在繼續增長(cháng)。這也是我們?yōu)槭裁聪Ｍ軌蚩焖龠M(jìn)入海外市場(chǎng)的原因。”

    為了進(jìn)軍海外，康弘藥業(yè)可謂精心布局、不惜投入。早在2014年朗沐上市之初，康弘就精心選擇了AAO等4個(gè)國際頂級會(huì )議，從基礎、藥學(xué)、臨床等不同角度向外籍專(zhuān)家介紹朗沐，同時(shí)還在國際眼科界頂級學(xué)術(shù)雜志發(fā)表了數十篇高質(zhì)量論文。經(jīng)過(guò)四五年的努力，朗沐在國際眼科界的關(guān)注度很高，與一批全球知名的眼科專(zhuān)家建立緊密聯(lián)系，為接下來(lái)順利進(jìn)入市場(chǎng)打下堅實(shí)基礎。

    2017年10月，康弘發(fā)布“關(guān)于成都康弘生物科技有限公司擬聘請INCResearch，LLC.提供臨床試驗研究服務(wù)的公告”。其將投入近2.3億美元（約合人民幣16.3億元）完成整個(gè)試驗。值得一提的是，為康弘提供服務(wù)的INCResearch是一家有豐富的眼科臨床試驗經(jīng)驗的CRO公司。

    2017年3月26日，康弘國際生產(chǎn)及研發(fā)中心建設項目奠基儀式在北京亦莊經(jīng)濟開(kāi)發(fā)區舉行。整個(gè)項目共分兩期建設，建成后將提供國家一類(lèi)新藥康柏西普眼用注射液的全球臨床樣品供應和商業(yè)供貨，國家重大專(zhuān)項新型抗腫瘤藥物KH903的臨床樣品供應和市場(chǎng)供貨，以及后續其他在研產(chǎn)品的研發(fā)支持。

    康弘此前已經(jīng)通過(guò)了FDA的臨床試驗特別方案評審，表明該臨床方案已經(jīng)獲得FDA認可，后續只需達到試驗結果陽(yáng)性（即符合預期）就具備了上市條件。而一般程序下，在完成臨床結束后還要經(jīng)歷6個(gè)月~12個(gè)月的評審時(shí)間。根據光大證券的預測：“如果試驗入組順利，將于2021年初獲得主要臨床終點(diǎn)數據，并申請上市，有望于2022年左右上市。”對于市場(chǎng)，光大證券預測，2018年全球VEGF眼科用藥市場(chǎng)105億美元，其中美國市場(chǎng)58億美元，而康弘有望搶占10%以上海外市場(chǎng)用藥份額。目前，康弘藥業(yè)已經(jīng)啟動(dòng)了康柏西普在全球包括30多個(gè)國家的300多家研究中心開(kāi)展的Ⅲ期臨床研究。

    在國際化戰略上，除了推動(dòng)朗沐在美國上市之外，2017年，康弘藥業(yè)還與以色列IOPtimaLtd.公司簽署了海外合作協(xié)議，通過(guò)此次海外投資獲得IOPtima公司控股權以及IOPtiMateTM在中國區的獨家經(jīng)銷(xiāo)權。2018年，公司已順利完成第二階段股權交割，取得對方60%的股權。該交易擴充了康弘藥業(yè)眼科產(chǎn)品線(xiàn)，并進(jìn)入眼科器械和耗材領(lǐng)域?？聻t表示，“首先該公司的旗艦產(chǎn)品IOPtiMate是一款用于青光眼的CO2激光手術(shù)系統，與我們的產(chǎn)品線(xiàn)相匹配。其次，我們很看好這個(gè)團隊。”

    隨著(zhù)國際化的推進(jìn)，康弘藥業(yè)的海外員工數量也越來(lái)越多，“目前康弘的員工，有國際背景的越來(lái)越多，或者本來(lái)就是外國人，尤其是技術(shù)員工中”，柯瀟講到：“前段時(shí)間，董事長(cháng)過(guò)生日開(kāi)party，還開(kāi)玩笑說(shuō)，現在兩個(gè)語(yǔ)言都不夠用了。”

    建立全流程規范控制體系

    作為藥企，質(zhì)量管理一直備受康弘藥業(yè)重視。“康弘的宗旨是‘康健世人、弘濟眾生’。”柯瀟稱(chēng)：“藥品安全問(wèn)題是大家非常關(guān)注的問(wèn)題，對于我們這個(gè)行業(yè)，質(zhì)量觀(guān)念應該是深入人心的。對康弘來(lái)講，我們相信質(zhì)量源于設計，質(zhì)量源于控制，質(zhì)量源于創(chuàng )新，這是康弘的質(zhì)量文化。而每一個(gè)康弘人都是以質(zhì)量為生命的，再開(kāi)展他們的研發(fā)工作，開(kāi)展他們的生產(chǎn)、流通工作。”

    “康弘有著(zhù)非常有歷史的質(zhì)量文化，”柯瀟介紹，在1998年時(shí)，康弘藥業(yè)就獲得了國家藥監局成立后核發(fā)的第一張GMP證書(shū)，編號是A0001的證書(shū)，同時(shí)也是四川省首家GMP認證的企業(yè)，比全行業(yè)強制認證提前了5年。“這是康弘人對質(zhì)量重視的歷史見(jiàn)證，到現在，我們已經(jīng)建立了一整套的符合國際標準的質(zhì)量體系。比如整個(gè)康弘生物，就是符合cGMP條件的工廠(chǎng)，獲得了歐盟的QP認證。”

    對于藥品的質(zhì)量控制，康弘藥業(yè)有自己的理解，并建立了自己的整套體系。郝曉鋒說(shuō)：“做質(zhì)量質(zhì)控20多年，打個(gè)比喻，您給一個(gè)化學(xué)藥建立一個(gè)漂亮的質(zhì)量監控體系，就像是生產(chǎn)一輛自行車(chē)，給生物藥建立一個(gè)質(zhì)量控制體系就像是一輛汽車(chē)，如果您給中成藥建立一個(gè)質(zhì)量控制體系，那就是一個(gè)航空母艦。中成藥有若干藥材、藥材里邊又有若干成分，而且最難控制的是第一車(chē)間（藥材的種植）；不論是土壤環(huán)境、采收季節、氣候條件、加工方式等，對藥材的質(zhì)量都有影響?，F在藥材還沒(méi)有農業(yè)化，在這個(gè)方面我們花了大量的時(shí)間精力，希望在整個(gè)藥材上能夠取得全產(chǎn)業(yè)鏈的控制，最終目的也是能使中成藥的質(zhì)量得到全產(chǎn)業(yè)鏈的控制。”

    經(jīng)過(guò)20多年的摸索，康弘藥業(yè)建立了以QbD（QualitybyDesign，質(zhì)量源于設計）為中心，以QTPP（QualityTargetProductProfile，目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況）為主線(xiàn)，貫穿研發(fā)、生產(chǎn)、流通及使用全過(guò)程的藥品質(zhì)量管理系列規范控制體系，從源頭及體系上保證產(chǎn)品的安全、有效、穩定、均一及規范使用。產(chǎn)品質(zhì)量控制嚴格按照新版GMP標準執行，并制定了高于國家法定標準的公司內控質(zhì)量標準，覆蓋生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)全過(guò)程。