進(jìn)擊全球市場(chǎng)：中國生物醫藥企業(yè)面臨創(chuàng )新考驗

    不久前，億一生物Ryzneuta™（F-627）用于治療化療導致的中性粒細胞減少癥（CIN）的新藥上市申請正式獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）受理。這意味著(zhù)億一生物創(chuàng )新藥出海步伐又邁進(jìn)一步。據悉，億一生物也是國內首個(gè)完全依靠自身團隊，完成全球I至III期臨床，并作為申報主體向美國FDA遞交BLA（生物制品許可申請）且獲得正式受理的中國生物制藥公司。

    除了億一生物外，還有多家醫藥企業(yè)也瞄準了美國臨床，如近日萬(wàn)春生物普那布林CIN適應癥也獲得FDA優(yōu)先審評；此前的君實(shí)生物也已向美國FDA滾動(dòng)提交了特瑞普利單抗用于治療復發(fā)或轉移性鼻咽癌（NPC）的BLA。隨著(zhù)近年來(lái)中國生物醫藥的發(fā)展，國內很多創(chuàng )新企業(yè)都在積極布局海外市場(chǎng)，從臨床申報開(kāi)始以多種形式出海，如此前的百濟神州授權諾華PD-1部分海外市場(chǎng)權益，加科思在研產(chǎn)品授權艾伯維等。另?yè)稍?xún)機構ChinaBio統計，2020年中國藥企和海外藥企的跨境交易達到271起，相較2015年增長(cháng)300%。

    在億一生物首席執行官劉巨波看來(lái)，中國生物醫藥企業(yè)出海是“水到渠成”，一方面是生物醫藥產(chǎn)業(yè)取得一定階段性發(fā)展，另一方面是藥企需要開(kāi)拓更廣闊的市場(chǎng)。

    有數據顯示，中國的處方藥市場(chǎng)2020年約1.2萬(wàn)億元，而全球市場(chǎng)超過(guò)9000億美元（約5.85萬(wàn)億元），中國處方藥在全球市場(chǎng)中的占比較低。另外，羅氏每年的處方藥銷(xiāo)售額超過(guò)3000億元人民幣，而A股的醫藥龍頭，年銷(xiāo)售為200多億元人民幣，不足羅氏的1/10，銷(xiāo)售規模的差值來(lái)自海外市場(chǎng)。

    一位上市藥企董事長(cháng)向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，中國市場(chǎng)近年來(lái)創(chuàng )新藥數量在增多，但真正具有全球創(chuàng )新的并不多，很多都聚集在已有的賽道，目前國內有70多個(gè)PD-1的臨床實(shí)驗，但以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T細胞治療臨床實(shí)驗更是PD-1的兩倍。

    在劉巨波看來(lái)，中國醫藥行業(yè)正在從仿制到創(chuàng )新階段變革，也包括fastfollow（快速跟進(jìn)）如信達藥業(yè)，然后再到licencein（引進(jìn)），例如再鼎醫藥的成功，還有CDMO（藥物研發(fā)生產(chǎn)外包服務(wù)的一種）的成功，如藥明康德，但核心的仍然是需要企業(yè)自身有研發(fā)能力，最終才能可持續發(fā)展，觸達全球市場(chǎng)全球新，信達藥業(yè)、再鼎醫藥也在做自主研發(fā)。“無(wú)論選擇先易后難，或者先難后易，多種模式，但最終自主創(chuàng )新研發(fā)成為殊途同歸的大方向。”

    創(chuàng )新藥從不受待見(jiàn)到倍受追捧

    2015年深化醫療改革以來(lái)，鼓勵創(chuàng )新成為改革重要方向，在業(yè)內人士看來(lái)，創(chuàng )新藥迎來(lái)最好的時(shí)代。劉巨波分析稱(chēng)，國家政策以及資本是主要驅動(dòng)力。

    近年出臺了多個(gè)促進(jìn)創(chuàng )新藥發(fā)展的政策，如加速創(chuàng )新藥審評審批；加入ICH，推進(jìn)臨床結果國際互認；推出藥品上市許可持有人制度；醫保目錄談判和動(dòng)態(tài)調整，加速創(chuàng )新藥上市后快速放量。

    而在政策支持的大背景下，創(chuàng )新藥投資回報的吸引力增加，資本紛紛入局，創(chuàng )新藥license-in和license-out項目交易逐漸頻繁。

    “中國醫藥行業(yè)這10年發(fā)生了巨大的變化，從創(chuàng )新藥不受待見(jiàn)到現在藥企一窩蜂做創(chuàng )新藥。并不僅僅是因為大家意識提高了，而是加上銷(xiāo)售環(huán)境、醫保環(huán)境和審批環(huán)境的綜合作用結果。”劉巨波向21世紀經(jīng)濟報道記者分析稱(chēng)，政策對中國醫藥行業(yè)的發(fā)展影響巨大。

    啟明創(chuàng )投投資合伙人唐艷旻作為中國最早一批做新藥注冊的人歷經(jīng)了中國新藥審批環(huán)境的整個(gè)發(fā)展過(guò)程，也見(jiàn)證了整個(gè)中國醫藥環(huán)境的變化。

    “現在是中國創(chuàng )新藥發(fā)展的最黃金時(shí)間。從人才的數量上，到監管部門(mén)的監管水平和美國、歐洲的接近程度，尤其是審評時(shí)間上，原來(lái)創(chuàng )新藥拿一個(gè)臨床批件基本上平均三年時(shí)間，現在只需要三個(gè)月。在這些方面中國都有了非常長(cháng)足的進(jìn)步，對整個(gè)中國創(chuàng )新藥的崛起奠定了一個(gè)非常好的基礎。”唐艷旻向21世紀經(jīng)濟報道記者指出。

    西南證券研報分析指出，我國創(chuàng )新藥領(lǐng)域處于從仿創(chuàng )到全新的過(guò)渡階段，把握掘金機會(huì )。目前我國制藥行業(yè)正處于搶仿&國際創(chuàng )新藥快速跟進(jìn)（fastfollow）時(shí)代。

    唐艷旻解釋稱(chēng)，fastfollow即原研的藥有可能還沒(méi)有批，在研發(fā)中還有一些不確定性，但是這個(gè)靶點(diǎn)基本上有成藥可能性非常大，企業(yè)看到一些臨床效果，就開(kāi)始快速跟進(jìn)。

    實(shí)際上，在人類(lèi)細胞當中容易成藥的靶點(diǎn)只占了15%，這些靶點(diǎn)在過(guò)去上百年當中做得差不多了，現在剩下的80%的靶點(diǎn)都是難成藥的靶點(diǎn)，越來(lái)越難做了。

    為此，很多國內做創(chuàng )新的企業(yè)選擇的fastfollow，該策略也正在逐漸加速，國內外研究的時(shí)間差更是進(jìn)一步收窄。跟進(jìn)時(shí)間點(diǎn)已從上市藥物悄然前移至III期、II期，甚至臨床前階段，競爭者的數量也從既往的幾家擴增到十幾家，甚至幾十家。

    如以Claudin18.2靶點(diǎn)來(lái)看，全球僅有AstellasPharma處于III期，但是中國已出現接近20家本土藥企在研，包括美雅珂、天廣實(shí)、創(chuàng )勝等均已進(jìn)入I期。類(lèi)似的狀況也出現在PD-L1/TGF-β、Trop2-ADC賽道上。

    這些中國制造的全新機制藥物，絕大多數并未進(jìn)入臨床，或是進(jìn)入臨床不久后即停滯不前，隨著(zhù)時(shí)間推移逐漸邊緣化。偶有上市的，既未在臨床端得到廣泛認可，也未在國內外工業(yè)界同行處得到廣泛認可。

    激烈的競爭也讓一些藥企步伐暫緩，如百奧泰自今年開(kāi)始，已相繼宣布停止三款ADC藥物臨床開(kāi)發(fā)，據百奧泰公布的2020年年報，此三款藥物讓其損失研發(fā)投入費用3.4億元。

    國外新藥快速引進(jìn)帶來(lái)壓力

    此前，阿斯利康全球執行副總裁、國際業(yè)務(wù)及中國總裁王磊在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪(fǎng)時(shí)表示，賽道擁擠很正常，中國企業(yè)都是通過(guò)殘酷競爭，才成功走向世界的，這會(huì )成為企業(yè)的生命力，也許將來(lái)因此有中國的創(chuàng )新醫藥產(chǎn)品能以合理的價(jià)格造福全世界。

    如何活下來(lái)，這也是中國藥企在尋找的答案，近年來(lái)很多企業(yè)將目光放至全球市場(chǎng)。

    實(shí)際上，中國企業(yè)的競爭對手已經(jīng)不僅僅是中國制藥企業(yè)，而是跟全球競爭。劉巨波解釋稱(chēng)，原來(lái)中國和世界是分隔開(kāi)的，所有的新藥在美國上市以后進(jìn)到中國要7~8年，但現在這個(gè)時(shí)間已經(jīng)基本上縮到1~2年，美國只要上市的藥，兩年就會(huì )進(jìn)到中國。這也給中國創(chuàng )新藥帶來(lái)了競爭壓力。

    “中國市場(chǎng)和美國等國際市場(chǎng)需求差別已經(jīng)很小，若僅定位于中國市場(chǎng)，投入不會(huì )減少很多，但是收入會(huì )大幅降低，與定位全球市場(chǎng)的投入回報率相差巨大，尤其在創(chuàng )新藥領(lǐng)域；相反，如投入相同成本賣(mài)全球市場(chǎng)，能獲得高額利潤，且可將其投入到下階段的研發(fā)中，將形成良性循環(huán)，企業(yè)也會(huì )越來(lái)越強。光做中國最后會(huì )形成惡性循環(huán)。”劉巨波向21世紀經(jīng)濟報道記者表示。

    實(shí)際上，從市場(chǎng)規模統計看，全球有著(zhù)比中國更廣闊的市場(chǎng)。IQVIA統計數據顯示，2020年中國國內處方藥市場(chǎng)約1.2萬(wàn)億元（含仿制藥）；另?yè)﨓valuate統計，2020年全球處方藥市場(chǎng)將達到9040億美元，約5.8萬(wàn)億元，2026年將達到1.4萬(wàn)億美元。

    而國家宏觀(guān)發(fā)展大環(huán)境也決定著(zhù)企業(yè)戰略。劉巨波表示，較早時(shí)期，純做創(chuàng )新藥的公司生存下來(lái)的很少，因為即使能做成功，原來(lái)的模式是新藥上市后招標，前4年不能賣(mài)產(chǎn)品，上市三年后才能進(jìn)醫保，加起來(lái)需8年左右；反觀(guān)仿制藥，一年就可以進(jìn)醫保。

    但在國家帶量采購背景下，現在仿制藥利潤也變得很薄，藥企只有做創(chuàng )新讓企業(yè)能持續發(fā)展，然后發(fā)現僅在中國做創(chuàng )新還不行，因為還面臨著(zhù)美國等跨國藥企的競爭，所以中國企業(yè)也必須做國際市場(chǎng)。

    在市場(chǎng)需求大的國家，藥企需借助合作伙伴增強銷(xiāo)售能力已經(jīng)成為一種常見(jiàn)的模式。劉巨波介紹說(shuō)，億一生物的F-627也會(huì )在中國、美國、日本找合作伙伴。對于此款藥，劉巨波表示很有信心，因為在中國類(lèi)似產(chǎn)品較少，而且第一市場(chǎng)很大，在較長(cháng)時(shí)間內不會(huì )進(jìn)集采。

    據了解，F-627是億一生物憑借自身團隊獨立研發(fā)的全球首個(gè)第三代G-CSF（重組人粒細胞集落刺激因子-Fc融合蛋白）產(chǎn)品，用于治療化療導致的中性粒細胞減少癥（CIN）。

    作為國內首個(gè)在國外完成全球I至III期臨床試驗的新型生物藥物，根據此前披露的信息，F-627的全球發(fā)展計劃涵蓋10項臨床試驗，迄今為止已在包括美國、歐盟、澳大利亞和中國在內的多個(gè)國家和地區，招募了1200多名患者。截至目前，F-627全球III期臨床試驗（NCT03252431和NCT02872103）已成功完成并達到了主要和次要終點(diǎn)，F-627也在試驗中展現出了顯著(zhù)、持久的患者臨床獲益。作為一款新型結構，提供獨特且天然長(cháng)效的治療方案，有望替換當前市場(chǎng)上的聚乙二醇化G-CSF療法。

    自主研發(fā)是中國藥企必由之路

    與此同時(shí)，劉巨波還強調，創(chuàng )新藥就一定要做真正的創(chuàng )新藥，而不是偽創(chuàng )新。

    “如果仿制美國上市產(chǎn)品，稍作修改后拿到中國賣(mài)，其實(shí)這種模式對中國企業(yè)并不是好事，因為創(chuàng )造了一個(gè)假環(huán)境，中國的生物制藥企業(yè)創(chuàng )新能力永遠得不到鍛煉。在生物制藥領(lǐng)域，我國藥企如不增強創(chuàng )新，將永遠趕不上美國。”

    在劉巨波看來(lái)，要實(shí)現可持續發(fā)展，還需真正做到創(chuàng )新，無(wú)論是fastfollow模式及l(fā)icencein模式，最終還是要真正自己做研發(fā)創(chuàng )新。

    licencein是一種產(chǎn)品引進(jìn)模式，即引進(jìn)國外藥企的研究成果，能使引進(jìn)方不受限于現有研發(fā)能力。通過(guò)license-in的方式，產(chǎn)品能與國外先進(jìn)產(chǎn)品幾乎同步，第一時(shí)間進(jìn)入中國市場(chǎng)，建立先發(fā)優(yōu)勢。

    但也有反對者認為其是一種投機行為，不利于本土創(chuàng )新藥企的研發(fā)。隨著(zhù)眾多藥企以越來(lái)越高的交易額進(jìn)入license-in賽道，能否賺回成本已經(jīng)成為問(wèn)題。

    而不久前l(fā)icense-in也成為焦點(diǎn)，在新規下科創(chuàng )板首現撤單高峰，其中就有一些純license-in項目公司，業(yè)內分析這種模式是不容易通過(guò)科創(chuàng )板審核的。

    唐艷旻認為證監會(huì )反感的是一些快速造富的案例，尤其是基金拿出一筆錢(qián)來(lái)找倆人，買(mǎi)倆產(chǎn)品，馬上攢一個(gè)公司，很快的從零變成幾百億的市值，這種是不利于實(shí)實(shí)在在的創(chuàng )新。“大家都去賺快錢(qián)去了，而且它沒(méi)有可持續性。”

    在唐艷旻看來(lái)，選擇何種模式，完全取決于核心團隊具備的核心能力。“嚴格意義上說(shuō)，license-in并不能稱(chēng)是模式，而是企業(yè)個(gè)案。如再鼎醫藥選擇license-in，是因其核心靈魂人物杜瑩是BD出身，一直在大的外企做BD，有非常多的人脈網(wǎng)絡(luò )、資源等能夠有效推動(dòng)相關(guān)進(jìn)展。”

    在百濟神州高級副總裁王志偉博士看來(lái)，能夠做好license-in恰恰說(shuō)明自身的研發(fā)實(shí)力也很強。“只有自己的研發(fā)能力強，才能看懂其他人的產(chǎn)品，后續做臨床、開(kāi)發(fā)等。”

    加科思董事長(cháng)王印祥認為，每個(gè)企業(yè)選擇的方式是與企業(yè)自身發(fā)展狀況而定的，如加科思一個(gè)我們主要是做自主研發(fā)，依靠in-house的能力，用變構抑制劑的辦法，主要是針對難成藥靶點(diǎn)的做自主的研發(fā)。

    “億一生物的模式是先干最難的活，自己堅持做所有臨床階段。如一期賣(mài)出去，則新藥是否成功便與企業(yè)無(wú)關(guān)，因為錢(qián)已經(jīng)掙了。但企業(yè)無(wú)法通過(guò)這個(gè)藥了解在美國二期、三期如何做，如何上市，以及生產(chǎn)企業(yè)是否能通過(guò)我的藥能夠獲得美國FDA的GMP的審核等問(wèn)題。”劉巨波說(shuō)，億一生物選擇這種難度大的方式，但是可以讓企業(yè)更快地成長(cháng)。

    據介紹，此次遞交BLA獲受理代表著(zhù)億一即將接受美國FDA對中國工廠(chǎng)的審查，有望成為第一家獲FDA的GMP認證的中國生物制藥公司，后續的商業(yè)化進(jìn)程也在同步準備中。

    不過(guò)，在劉巨波看來(lái)，無(wú)論是哪種形式，先做易還是先做難，最終都要走上自主研發(fā)的道路，這也將是中國生物醫藥企業(yè)可持續發(fā)展的道路，未來(lái)也將會(huì )有更多的全球新中國生物藥。