榮昌生物今日港交所上市 押注ADC領(lǐng)域藥物

    2020年11月9日，榮昌生物制藥股份有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)：榮昌生物-B，SEHK：09995）正式登陸香港證券交易所。榮昌生物此次上市共發(fā)行股票7653.7萬(wàn)股H股，其中國際配售4592.2萬(wàn)股，占總股比60%，香港配售3061.5萬(wàn)股，占總股比40%。

    榮昌生物IPO每股定價(jià)52.1港元，總計募集資金37.8億港元，這筆資金的50%將用于公司候選藥物的臨床開(kāi)發(fā)及商業(yè)化，另外50%將分別用于建設公司新生產(chǎn)設施、償還借款以及企業(yè)運營(yíng)。

    榮昌生物是一家尚未盈利的生物制藥公司，公司旗下藥物暫未進(jìn)入商業(yè)化階段。前有港股創(chuàng )新藥退燒之勢參考，多股上市首日破發(fā)，榮昌生物此次IPO不免令人擔憂(yōu)。不過(guò)從11月6日榮昌生物暗盤(pán)的表現來(lái)看，這種憂(yōu)慮實(shí)屬多余，截止暗盤(pán)收盤(pán)，榮昌生物暗盤(pán)報價(jià)59.90港元，較招股價(jià)漲14.97%，表現十分搶眼。

    11月6日暗盤(pán)上漲幅度較大，今日上市大概率收紅。

    根據招股說(shuō)明書(shū)，榮昌生物成立于2008年，致力于發(fā)現、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化創(chuàng )新的、有特色的生物藥，用于治療中國乃至全球多種醫療需求未被滿(mǎn)足的自身免疫、腫瘤科和眼科疾病。經(jīng)過(guò)十多年的努力，榮昌生物已建立了全面一體化、端到端的藥物開(kāi)發(fā)能力，涵蓋了所有關(guān)鍵的生物藥開(kāi)發(fā)功能，包括發(fā)現、臨床前藥理學(xué)、工藝及質(zhì)量開(kāi)發(fā)、臨床開(kāi)發(fā)及符合全球藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（GMP）的生產(chǎn)。

    依托于強大的研發(fā)平臺，榮昌生物開(kāi)發(fā)了超過(guò)十種候選藥物的完善產(chǎn)品線(xiàn)。候選藥物中，有5種處于臨床開(kāi)發(fā)階段，正在針對17種適應癥進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)；另外還有5種以上候選藥物已提交試驗性新藥（IND）申請或處于IND申請提交籌備階段。

    榮昌生物產(chǎn)品線(xiàn)主打三種具有高度特異性的核心候選藥物，分別開(kāi)發(fā)用于治療自身免疫、腫瘤科和眼科疾?。?/p>

    泰它西普（RC18）是一種已提交新藥申請（NDA）的TACI-Fc融合蛋白，靶向與B細胞介導自身免疫性疾病有關(guān)的兩個(gè)重要細胞信號分子B淋巴細胞刺激因子（BLyS）和增殖誘導配體（APRIL）。

    Disitamabvedotin（RC48）是已提交NDA的抗HER2抗體－藥物偶聯(lián)物（ADC），針對具有大量未被滿(mǎn)足醫療需求的常見(jiàn)癌癥，且是在中國進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的首個(gè)自主開(kāi)發(fā)ADC。ADC通過(guò)一個(gè)化學(xué)鏈接將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸到目標細胞中，且通常特定為腫瘤細胞進(jìn)行化療。榮昌生物的產(chǎn)品主要集中于A(yíng)DC藥物，RC48、RC88、RC108、RC118都是ADC類(lèi)藥物。

    RC28是用于治療眼部疾病的血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）╱成纖維細胞生長(cháng)因子（FGF）雙靶點(diǎn)融合蛋白，相比其他已上市或者在研的、靶向單靶點(diǎn)或者不同靶點(diǎn)的眼科生物療法，RC28有成為同類(lèi)首創(chuàng )的潛力。

    迅猛增長(cháng)的生物藥市場(chǎng)

    近幾年來(lái)，全球生物藥市場(chǎng)增長(cháng)迅速。受市場(chǎng)需求增長(cháng)、技術(shù)進(jìn)步及新一代產(chǎn)品收入增長(cháng)的推動(dòng)，全球生物藥市場(chǎng)預期由2019年的2864億美元增長(cháng)至2030年的7680億美元。

    值得注意的是，中國生物藥市場(chǎng)的增長(cháng)速度已經(jīng)超過(guò)了全球生物藥市場(chǎng)的增長(cháng)速度。2019年，中國生物藥市場(chǎng)的總銷(xiāo)售額為480億美元，預期將于2024年達到1096億美元，并將于2030年達到2004億美元。

    在多種類(lèi)型的生物藥當中，重組蛋白、抗體－藥物偶聯(lián)物及雙功能抗體處于生物藥研究及開(kāi)發(fā)的前沿，尤其是在自身免疫性疾病、腫瘤及眼科治療領(lǐng)域，預計三者作為一種新型藥物形態(tài)，具有龐大臨床及市場(chǎng)潛力。

    目前，許多腫瘤科及自身免疫性疾病不能治愈。旨在改善身體機能并防止不可恢復的組織或器官受損的靶向生物藥，為此有關(guān)藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)亮麗前景。預期此類(lèi)生物藥可帶動(dòng)中國針對腫瘤科及自身免疫性疾病的生物藥市場(chǎng)的增長(cháng)。

    但是目前，生物藥在中國市場(chǎng)滲透率仍然較低。2019年，全球十大暢銷(xiāo)藥物中有七種為生物藥，但中國的十大暢銷(xiāo)藥物中只有三種為生物藥，可見(jiàn)中國生物藥市場(chǎng)增長(cháng)潛力巨大。

    2017年7月，在價(jià)格談判后，36種取得專(zhuān)利權的創(chuàng )新藥品被列入乙類(lèi)目錄，其中一半為腫瘤藥物，包括5種腫瘤生物藥，如羅氏的利妥昔單抗。價(jià)格談判后，此36種藥品的價(jià)格平均下降了44%，價(jià)格降幅最大為超過(guò)60%。隨著(zhù)更多創(chuàng )新生物藥被列入國家醫保藥品目錄及在患者援助項目，預期創(chuàng )新生物藥的可承受能力將會(huì )增加，因此可容許更大的市場(chǎng)準入。

    榮昌生物的管線(xiàn)布局與行業(yè)競爭情況

    泰它西普（RC18）

    泰它西普是一種已提交NDA及處于后期臨床階段的TACI-Fc融合蛋白，靶向與B細胞介導自身免疫性疾病有關(guān)的兩個(gè)重要細胞信號分子BLyS及APRIL。與其他用于治療系統性紅斑狼瘡針對單一或不同藥物靶點(diǎn)的市售及管線(xiàn)生物療法相比，泰它西普是潛在的同類(lèi)首創(chuàng )用于治療系統性紅斑狼瘡的BLyS/APRIL雙靶點(diǎn)療法。

    系統性紅斑狼瘡是一種慢性、多系統及無(wú)法治愈的自身免疫性疾病，可能會(huì )導致嚴重的器官損傷、全身并發(fā)癥甚至死亡。系統性紅斑狼瘡診斷發(fā)病率不斷上升帶動(dòng)了未來(lái)市場(chǎng)的增長(cháng)。根據招股說(shuō)明書(shū)，全球系統性紅斑狼瘡患者數量由2015年的740萬(wàn)人增加至2019年的770萬(wàn)人，并預計于2024年前達到810萬(wàn)人。

    招股說(shuō)明書(shū)顯示，全球系統性紅斑狼瘡治療生物藥市場(chǎng)的銷(xiāo)售收益由2015年的約5億美元增加至2019的8億美元，復合年增長(cháng)率為22.1%，預期將進(jìn)一步按復合年增長(cháng)率29.3%增加至2030年的13.2億美元。

    整體來(lái)說(shuō)，對療效更佳及耐受性更高的系統性紅斑狼瘡治療的大量醫療需求未獲滿(mǎn)足。目前在美國有兩種處于III期臨床試驗的生物制劑（即anifrolumab及dapirolizumabpegol）用于系統性紅斑狼瘡的治療。在中國則有五種用于治療系統性紅斑狼瘡的創(chuàng )新生物藥正處于不同的臨床試驗階段。

    針對系統性紅斑狼瘡，泰它西普在中國已完成IIb期注冊性研究，并展示了良好的療效及安全性?；贗Ib期注冊性試驗結果，中國藥監局于2019年11月受理了泰它西普用于治療系統性紅斑狼瘡的新藥申請，并于2019年12月將該藥納入優(yōu)先評審。

    根據已經(jīng)發(fā)表的數據，泰它西普在臨床試驗中表現出強大的臨床療效，在治療系統性紅斑狼瘡方面具有成為同類(lèi)最佳的潛力。招股說(shuō)明書(shū)顯示，榮昌生物將于2020年第四季度在中國取得上市批準并開(kāi)始商業(yè)化活動(dòng)。同時(shí)，榮昌生物已于2020年1月進(jìn)行的II期末會(huì )議中上獲得FDA的同意開(kāi)展泰它西普用于治療系統性紅斑狼瘡的美國注冊性臨床試驗，且FDA已于2002年4月授予泰它西普快速通道資格。

    泰它西普的設計相對于競爭藥物的根本優(yōu)勢和與眾不同之處在于：其雙靶點(diǎn)機制和經(jīng)過(guò)生物信息學(xué)優(yōu)化的結構設計使分子具有更強的生物活性，提高了分子穩定性并有利于工業(yè)生產(chǎn)；其全人源氨基酸序列可以將不利的潛在免疫原性降至最低。

    值得一提的是，除了系統性紅斑狼瘡，榮昌生物正積極開(kāi)展泰它西普在中國針對六類(lèi)其他B細胞介導自身免疫性疾病的后期臨床試驗，包括兩項分別針對視神經(jīng)脊髓炎頻譜系疾病及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的注冊性臨床研究，兩項分別針對IgA腎炎及干燥綜合癥的II期臨床研究，及另外兩項分別針對多發(fā)性硬化癥及重癥肌無(wú)力等難治罕見(jiàn)病的II期臨床研究。

    RC48

    RC48作為一種新型抗HER2ADC，是中國首個(gè)進(jìn)入臨床研究的自主開(kāi)發(fā)抗體－藥物偶聯(lián)物。榮昌生物正在臨床試驗中評估RC48治療多種HER2表達的實(shí)體瘤，包括治療胃癌、尿路上皮癌及HER2低表達乳腺癌的三項注冊性研究。

    近年來(lái)，HER2已經(jīng)成為全球制藥公司開(kāi)發(fā)ADC的主要靶點(diǎn)之一，HER2陽(yáng)性/高表達乳腺癌受到了廣泛深入研究，是唯一被批準使用抗HER2ADC治療的癌癥類(lèi)型。但是在胃癌、尿路皮癌、膽道癌等其他癌癥類(lèi)型中，也觀(guān)察到不同水平的HER2表達。例如，乳腺癌病例中有近50%觀(guān)察到低水平HER2表達，因此，抗HER2ADC在HER2高表達乳腺癌之外也具有很大的治療潛力和機會(huì )。

    根據弗若斯特沙利文的資料，2019年全球有1850萬(wàn)新增癌癥病例。據估計，2030年，新增癌癥病例約為2400萬(wàn)。癌癥仍是現代醫學(xué)的一大挑戰，在中國有大量未滿(mǎn)足醫療需求，2019年中國新增癌癥患者超過(guò)400萬(wàn)，預期于2024年將達到500萬(wàn)人。

    招股書(shū)顯示，腫瘤治療市場(chǎng)規模預計在全球將繼續呈爆發(fā)式增長(cháng)。根據弗若斯特沙利文的資料，全球腫瘤藥物市場(chǎng)將由2019年的1435億美元增至2024年的2444億美元，并進(jìn)一步增至2030年的3913億美元。另外，近期獲得美國FDA批準治療腫瘤的創(chuàng )新療法的數目有所增加，2019年，FDA批準了3種抗體藥物偶聯(lián)物藥物。弗若斯特沙利文預期，將來(lái)腫瘤藥物市場(chǎng)將會(huì )出現更多創(chuàng )新型生物藥，其療效較現有療法更佳且副作用較少。

    中國腫瘤藥物市場(chǎng)同樣呈現快速增長(cháng)的態(tài)勢。中國腫瘤藥物銷(xiāo)售額由2015年的169億美元增至2019年的281億美元，復合年增長(cháng)率為13.5%，預期將以15.0%的復合年增長(cháng)率增至2024年的565億美元。

    榮昌生物率先在中國對胃癌、尿路上皮癌及HER2低表達乳腺癌開(kāi)展臨床試驗。招股說(shuō)明書(shū)顯示，RC48相對與其競爭的藥物及候選藥物的優(yōu)勢在于其“質(zhì)量源于設計”的分子結構，尤其是，RC48擁有高HER2親和力的新型人源化抗體，這使得RC48對HER2低表達癌癥具有強大的抗腫瘤作用。另外，RC48還使用了一種強效且有較高膜穿透性的細胞毒性藥物，使之對周?chē)哪[瘤細胞具有強大的旁殺效應。

    一項臨床研究顯示，RC48的最佳客觀(guān)緩解率為60.5%，確認客觀(guān)緩解率為51.2%，無(wú)進(jìn)展生存期中位數為6.9個(gè)月。比較而言，在報道的其他研究中，PD-1/PD-L1療法在二線(xiàn)尿路上皮癌患者中的客觀(guān)緩解率介于20-30%之間，無(wú)進(jìn)展生存期中位數為2至3個(gè)月。因此，先前治療失敗的胃癌及尿路上皮癌患者對RC48有著(zhù)具有臨床意義的應答。此外，RC48也在該試驗中表現出良好的安全性。

    根據臨床試驗中展示出的療效及安全性，榮昌生物積極開(kāi)拓RC48的海外臨床試驗機會(huì )，預計2021年第一季度啟動(dòng)該項II期臨床試驗。值得一提的是，RC48于2020年7月獲得FDA批準的用于治療尿路上皮癌的快速通道資格及突破性治療認證。2020年9月，RC48獲得FDA認定的治療胃癌的孤兒藥資格。

    RC28

    RC28是可同時(shí)靶向血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）和成纖維細胞生長(cháng)因子（FGF）的一款融合蛋白。相比單靶點(diǎn)VEGF抑制劑，RC28有潛力通過(guò)VEGF及FGF雙通道更有效地抑制與多種眼部疾病有關(guān)的非正常血管增生，并可能允許更優(yōu)的給藥方案。

    榮昌生物正在開(kāi)發(fā)RC28用于治療眼科疾病，包括濕性老年性黃斑病變、糖尿病黃斑水腫及糖尿病視網(wǎng)膜病變。

    受生物藥物功效改善、外用眼藥水給藥以及基因療法發(fā)展的推動(dòng)，中國濕性老年性黃斑病變藥物市場(chǎng)預計將從2019的3億美元增至2024年的9億美元，復合年增長(cháng)率為28.4%。

    根據上圖所示，濕性老年性黃斑病變藥物市場(chǎng)競爭較為激烈，且市場(chǎng)已有相關(guān)藥品上市，榮昌生物競爭有一定挑戰性。而RC28的競爭優(yōu)勢在于：雙重靶向機制克服了單靶點(diǎn)VEGF拮抗劑所面臨的主要挑戰，當VEGF單通路被抑制時(shí)其他促血管生成因子的表達上調；RC28具有較長(cháng)半衰期的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性，因此有實(shí)現頻次更低的給藥方案的潛力，這可能會(huì )降低治療成本及提升依從性。

    招股說(shuō)明書(shū)顯示，RC28在濕性老年性黃斑病變患者的中國I期劑量遞增臨床研究中，表現出良好的安全性，榮昌生物已啟動(dòng)治療濕性老年性黃斑病變的Ib期臨床研究，并計劃于2020年下半年在中國啟動(dòng)治療糖尿病黃斑水腫及糖尿病視網(wǎng)膜病變的II期臨床研究。